Rixubis

1. Co to jest lek RIXUBIS i w jakim celu się go stosuje

Lek RIXUBIS zawiera substancję czynną nonakog gamma i jest produktem
zawierającym czynnik krzepnięcia IX. Czynnik krzepnięcia IX jest normalnym
składnikiem krwi ludzkiej niezbędnym do skutecznego krzepnięcia krwi.

Lek RIXUBIS jest stosowany u pacjentów z hemofilią B (chorobą Christmasa,
dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi spowodowanym brakiem czynnika IX).
Działanie tego leku polega na zastępowaniu brakującego czynnika IX w celu
umożliwienia wykrzepiania krwi pacjenta.

Lek RIXUBIS stosuje się w leczeniu i profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią
B ze wszystkich grup wiekowych:

2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku RIXUBIS

Kiedy nie stosować leku RIXUBIS

- jeśli pacjent ma uczulenie na nonakog gamma lub którykolwiek
  z pozostałych składników tego leku (wymienionych w punkcie 6).
- jeśli pacjent ma alergię na białka chomika.

Ostrzeżenia i środki ostrożności

Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS mogą wystąpić reakcje
nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia wczesnych
oznak nadwrażliwości/reakcji alergicznych takich jak pokrzywka, wysypka,
ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia krwi lub
anafilaksja (ciężka reakcja alergiczna mogąca powodować trudności z
przełykaniem i/lub oddychaniem, zaczerwienienie lub obrzęk twarzy i (lub)
dłoni) należy przerwać infuzję i niezwłocznie skontaktować się z lekarzem lub
wezwać pomoc medyczną jak w nagłych wypadkach. Konieczne może być
natychmiastowe leczenie tych reakcji. Lekarz może również wykonać badanie
krwi w celu sprawdzenia, czy u pacjenta doszło do wykształcenia przeciwciał
neutralizujących aktywność (inhibitorów) leku, ponieważ wytwarzanie inhibitorów
może występować równolegle z reakcjami alergicznymi. U pacjentów z inhibitorami
czynnika IX może istnieć zwiększone ryzyko anafilaksji podczas przyszłego leczenia
czynnikiem IX.

Jeśli krwawienie nie ulega zatrzymaniu zgodnie z oczekiwaniami lub jeśli konieczne
jest znaczne zwiększenie użycia leku RIXUBIS w celu opanowania krwawienia należy
niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Lekarz wykona badanie krwi w celu
sprawdzenia, czy u pacjenta doszło do wykształcenia przeciwciał neutralizujących
aktywność (inhibitorów) leku RIXUBIS. Ryzyko wykształcenia inhibitorów jest
najwyższe u pacjentów uprzednio nieleczonych lekami zastępującymi czynnik IX
lub we wczesnych fazach leczenia, tj. u małych dzieci.

Wytwarzanie czynnika IX w organizmie kontrolowane jest przez gen czynnika IX.
Pacjenci z określonymi mutacjami, na przykład istotnymi delecjami w obrębie genu
czynnika IX mogą charakteryzować się większym prawdopodobieństwem wytworzenia
inhibitorów czynnika IX i wystąpienia reakcji alergicznej we wczesnym okresie leczenia
dowolnym koncentratem czynnika IX. W związku z powyższym pacjenci ze stwierdzoną
mutacją tego rodzaju będą dokładniej monitorowani przez lekarza prowadzącego pod
kątem wystąpienia ewentualnych oznak reakcji alergicznych.

Pacjenci z chorobami wątroby lub serca oraz pacjenci, którzy w niedawnej przeszłości
przeszli poważny zabieg chirurgiczny powinni poinformować o tym fakcie lekarza,
ponieważ istnieje ryzyko powikłań krzepnięcia (koagulacji).

Zgłaszano przypadki zaburzeń czynności nerek (zespołu nerczycowego) po podaniu
wysokich dawek czynnika IX pacjentom z hemofilią B i obecnością inhibitorów czynnika
IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie.

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym
zastosowaniu produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii.

Lek RIXUBIS a inne leki

Należy powiedzieć lekarzowi o wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta obecnie
lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje stosować. Nie są znane
jakiekolwiek interakcje leku RIXUBIS z innymi produktami leczniczymi.

Ciąża, karmienie piersią i wpływ na płodność

Jeśli pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią, przypuszcza że może być w ciąży lub
gdy planuje mieć dziecko, powinna poradzić się lekarza przed zastosowaniem tego leku.
Hemofilia B rzadko występuje u kobiet.

Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Produkt leczniczy RIXUBIS nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów
i obsługiwania maszyn.

Lek RIXUBIS zawiera sód

Niniejszy lek zawiera 19 mg sodu na fiolkę. Należy to uwzględnić w przypadku osób
na diecie o kontrolowanej zawartości sodu.

3. Jak stosować lek RIXUBIS

Leczenie z zastosowaniem leku RIXUBIS zostanie rozpoczęte przez lekarza posiadającego
doświadczenie w zakresie opieki nad pacjentami z hemofilią B.

Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy ponownie
skontaktować się z lekarzem.

Lekarz zdecyduje o wielkości dawki leku RIXUBIS podawanej pacjentowi. Wielkość dawki i czas
trwania terapii będą zależały od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia
krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz szybkości, z jaką organizm
pacjenta będzie utylizował czynnika IX, co powinno być regularnie sprawdzane.

Produkt leczniczy RIXUBIS podawany jest w infuzji dożylnej (i.v.) dożylnie po rozpuszczeniu
proszku przez lekarza lub pielęgniarkę w dostarczonym rozpuszczalniku. Lek RIXUBIS może być
również podawany przez inną osobę lub przez pacjenta samodzielnie wyłącznie po odpowiednim
przeszkoleniu.

Rekonstytucja i podawanie
- Do rekonstytucji należy używać wyłącznie rozpuszczalnika i urządzenia do rekonstytucji
  (BAXJECT II) dostarczonych w opakowaniu.
- Do podania należy użyć strzykawki z końcówką typu luer lock.
- Nie stosować, jeżeli urządzenie BAXJECT II, jego jałowa osłona lub opakowanie są
uszkodzone albo wykazują cechy zniszczenia.

Rekonstytucja
Przestrzegać zasad antyseptyki
1. Jeżeli produkt jest przechowywany w lodówce, wyjąć fiolki zawierające proszek RIXUBIS i
    rozpuszczalnik z lodówki i pozostawić je w temperaturze pokojowej (od 15 do 30°C).
2. Dokładnie umyć ręce mydłem i ciepłą wodą.
3. Zdjąć kapsle z fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem.
4. Przemyć korki wacikami z alkoholem. Umieścić fiolki na czystej, płaskiej powierzchni.
5. Otworzyć opakowanie urządzenia BAXJECT II poprzez oderwanie papierowego wieczka bez
    dotykania wnętrza. Nie wyjmować urządzenia z opakowania.
6. Obrócić opakowanie do góry nogami i przebić przezroczystym plastikowym ostrzem korek
    fiolki z rozpuszczalnikiem. Chwytając opakowanie za krawędzie, zdjąć je z urządzenia
    BAXJECT II. Nie zdejmować niebieskiej zatyczki z urządzenia BAXJECT II.
7. Urządzenie BAXJECT II połączone z fiolką z rozpuszczalnikiem odwrócić w taki sposób, aby
    fiolka z rozpuszczalnikiem znajdowała się nad urządzeniem. Przebić białym plastikowym
    ostrzem korek fiolki z preparatem RIXUBIS. Pod wpływem próżni rozpuszczalnik zostanie
    wessany do fiolki z proszkiem RIXUBIS.
8. Mieszać delikatnie ruchem obrotowym aż do całkowitego rozpuszczenia produktu. Produkt
    rozpuszcza się szybko (zwykle w ciągu 2 minut). Należy upewnić się, że proszek RIXUBIS
    rozpuścił się całkowicie, gdyż inaczej rekonstytuowany roztwór nie przejdzie w całości przez
    filtr urządzenia. Przed podaniem należy sprawdzić, czy zrekonstytuowany produkt leczniczy nie
    zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być
    klarowny lub lekko opalizujący. Nie stosować roztworu, który jest mętny lub zawiera osad.

Po rekonstytucji preparatu nie umieszczać go w lodówce.
Zużyć niezwłocznie.

Podawanie
Przestrzegać zasad antyseptyki
1. Zdjąć niebieską zatyczkę z urządzenia BAXJECT II. Nie wciągać powietrza do strzykawki.
    Podłączyć strzykawkę do urządzenia BAXJECT II.
2. Odwrócić system (fiolka ze zrekonstytuowanym roztworem powinna znaleźć się na wierzchu).
    Pobrać zrekonstytuowany roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok w tył.
3. Odłączyć strzykawkę.
4. Podłączyć do strzykawki igłę motylkową. Wstrzyknąć dożylnie. Roztwór należy podawać
    powoli, z szybkością wyznaczaną przez komfort pacjenta i nieprzekraczającą 10 ml na minutę.

Jeśli to możliwe, zaleca się odnotowanie nazwy i numeru serii produktu przy każdym zastosowaniu
produktu leczniczego RIXUBIS, co umożliwi śledzenie używanych serii.
Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z
lokalnymi przepisami.

Zastosowanie większej niż zalecana dawki preparatu RIXUBIS

Lek RIXUBIS należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy
ponownie skontaktować się z lekarzem. W przypadku wstrzyknięcia leku RIXUBIS w ilości większej
niż zalecana należy jak najszybciej powiadomić o tym lekarza.

Pominięcie zastosowania leku RIXUBIS

Nie należy wstrzykiwać dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Należy przyjąć
kolejną zwykłą dawkę zgodnie z planem i kontynuować podawanie w regularnych odstępach wg
zaleceń lekarza.

Przerwanie stosowania leku RIXUBIS

Nie należy przerywać stosowania leku RIXUBIS bez konsultacji z lekarzem.
W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem tego leku, należy zwrócić
się do lekarza lub farmaceuty.

4. Możliwe działania niepożądane

Jak każdy lek, lek ten może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią.

Podczas stosowania produktu leczniczego RIXUBIS mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu
alergicznego. Reakcje te mogą obejmować wrażenie parzenia i pieczenia w miejscu infuzji, dreszcze,
zaczerwienienie, senność, niepokój, mrowienie, pokrzywkę, swędzenie i wysypkę, spadek ciśnienia
krwi, przyspieszoną akcję serca, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, obrzęk gardła,
anafilaksję (ciężką reakcję alergiczną), ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku wystąpienia
powyższych objawów należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem. Konieczne może być
natychmiastowe leczenie tych reakcji (patrz sekcja 2: Ostrzeżenia i środki ostrożności).

W przypadku leku RIXUBIS obserwowano występowanie następujących działań niepożądanych:

Częste (mogą wystąpić u mniej niż 1 na 10 pacjentów):

- zaburzony smak
- ból kończyn

Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

- reakcje alergiczne (nadwrażliwość).

Podczas stosowania tego leku nie obserwowano problemów z nadmiernym wykrzepianiem krwi
(zdarzeń zakrzepowo-zatorowych), jednak mogą one wystąpić przy stosowaniu wszelkiego rodzaju
produktów zawierających czynnik IX. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe mogą obejmować atak serca
oraz skrzepy krwi w żyłach lub płucach.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Jeśli u pacjenta wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie objawy niepożądane
niewymienione w tej ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Działania
niepożądane można zgłaszać bezpośrednio do krajowego systemu zgłaszania wymienionego w
załączniku V. Dzięki zgłaszaniu działań niepożądanych można będzie zgromadzić więcej informacji
na temat bezpieczeństwa stosowania leku.

5. Jak przechowywać lek RIXUBIS

Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci.

Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności zamieszczonego na pudełku zewnętrznym i
etykiecie fiolki po: EXP. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca.

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.
Nie zamrażać.

Przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Nie należy stosować leku RIXUBIS jeśli roztwór nie jest przejrzysty i bezbarwny.
Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać
farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić
środowisko.

6. Zawartość opakowania i inne informacje

Co zawiera lek RIXUBIS

- Substancją czynną jest nonakog gamma, rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX
   (rDNA). Każda fiolka z proszkiem zawiera nominalną ilość 250, 500, 1000, 2000 lub 3000 j.m.
   odpowiadającej stężeniu 50, 100, 200, 400 lub 600 j.m./ml po rekonstytucji w 5 ml
   rozpuszczalnika.

- Pozostałe składniki proszku to sacharoza, mannitol, chlorek sodu, chlorek wapnia, L-histydyna i
   polisorbat 80.
   Fiolka z rozpuszczalnikiem: woda do wstrzykiwań, 5 ml.

Jak wygląda lek RIXUBIS i co zawiera opakowanie

Lek RIXUBIS ma postać proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań.
Zawartość opakowania:
• jedna fiolka proszku RIXUBIS 250, 500, 1000, 2000 lub 3000 j.m., szklana z korkiem
   gumowym.
• jedna fiolka jałowej wody do wstrzykiwań, 5 ml, szklana z korkiem gumowym.
• jedno urządzenie BAXJECT II (bezigłowe urządzenie do rekonstytucji roztworu)

Podmiot odpowiedzialny

Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
A-1221 Wiedeń
Austria
Tel.: +44(0)1256 894 959
E-mail: medinfoEMEA@shire.com

Wytwórca

Baxalta Belgium Manufacturing SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 LessinesBelgia
Baxter SA
Boulevard René Branquart 80
B-7860 LessinesBelgia

Data ostatniej aktualizacji ulotki: {MM/RRRR}.
Szczegółowe informacje o tym leku znajdują się na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków
http://www.ema.europa.eu.
---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Informacje przeznaczone wyłącznie dla fachowego personelu medycznego:

Monitorowanie leczenia
Zaleca się, aby w trakcie leczenia wykonywać odpowiednie oznaczenia poziomu czynnika IX w celu
dobrania wielkości dawki oraz częstości wielokrotnych infuzji. Odpowiedź na leczenie czynnikiem IX
może być zróżnicowana u poszczególnych pacjentów, co przejawia się różnymi okresami półtrwania
i poziomami odzysku. Dawka określona na podstawie masy ciała może wymagać skorygowania
u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych
niezbędne jest ścisłe monitorowanie terapii zastępczej za pomocą badań układu krzepnięcia
(aktywność czynnika IX w osoczu).

W celu zagwarantowania osiągnięcia pożądanej aktywności czynnika IX w osoczu należy starannie
monitorować tę aktywność przy użyciu odpowiedniej metody oznaczenia, a w razie potrzeby
odpowiednio korygować wielkość dawki i częstość wielokrotnych infuzji. W przypadku stosowania
jednostopniowego testu wykrzepiania in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po
aktywacji (aPTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjenta na wyniki
aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika aPTT użytego
w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. Jest to szczególnie ważne w
przypadku zmiany laboratorium i/lub odczynników stosowanych w teście.

Dawkowanie
Dawka i czas trwania terapii zastępczej zależy od ciężkości niedoboru czynnika IX, umiejscowienia
i nasilenia krwawienia, a także od stanu klinicznego pacjenta, jego wieku oraz parametrów
farmakokinetycznych czynnika IX takich, jak odzysk przyrostowy czy okres półtrwania.
Liczbę podanych jednostek czynnika IX wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.)
odwołujących się do aktualnego wzorca WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność
czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo wartością procentową (względem prawidłowego osocza
ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (odwołujących się do międzynarodowego wzorca
dla czynnika IX w osoczu).

Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX jest równoważna zawartości
czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza.

Leczenie doraźne
Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z
którymi 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność
czynnika IX w osoczu o 0,9 j.m./dl (zakres wartości od 0,5 do 1,4 j.m./dl) lub o 0,9% aktywności
prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat lub starszych (dalsze informacje, patrz punkt 5.2).

Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru:

Pacjenci w wieku 12 lat i starsi:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl)
                                           x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg)

Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,9 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący sposób:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,1 dl/kg

Dawka i częstość podawania powinny zawsze być ustalane zależnie od skuteczności klinicznej w
określonym przypadku.

W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych aktywność czynnika IX nie
powinna spadać poniżej podanego poziomu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiednim okresie.
Poniższa tabela może być wykorzystywana jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w
epizodach krwawienia i zabiegach chirurgicznych:

Nasilenie krwawienia/rodzaj zabiegu chirurgicznego:

Krwawienie
·Wczesny wylew krwi do stawu lub krwawienie z mięśni bądź jamy ustnej
 Wymagany poziom czynnika IX (%) lub (j.m./dl): 20-40
 Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni): powtarzać co 24 godziny.
 Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia, na co wskazuje ustąpienie bólu
 lub zagojenie rany.

·Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, krwawienie z mięśni lub krwiak

 Wymagany poziom czynnika IX (%) lub (j.m./dl): 30-60
 Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni): Powtarzać infuzję co 24 godzin
 przez 3–4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i ostrego upośledzenia funkcji

·Krwawienia zagrażające życiu.

 Wymagany poziom czynnika IX (%) lub (j.m./dl): 60-100
 Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni): Powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż
  do ustąpienia zagrożenia.

Leczenie chirurgiczne

·Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba

 Wymagany poziom czynnika IX (%) lub (j.m./dl): 30-60
 Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni): co 24 godziny, co najmniej 1 dzień, aż
 do zagojenia rany.

Poważny zabieg chirurgiczny

Wymagany poziom czynnika IX (%) lub (j.m./dl): 80-100 (przed i po zabiegu)
Częstotliwość dawkowania (godziny)/czas leczenia (dni): powtarzać infuzję co 8–24 godzin aż
do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych
dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl).

Dokładne monitorowanie terapii zastępczej jest szczególnie ważne w przypadku poważnych zabiegów
chirurgicznych lub zagrażających życiu krwotoków.

Profilaktyka
W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią B zazwyczaj stosowane dawki
wynoszą od 40 do 60 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała podawanych co 3–4 dni u pacjentów w
wieku 12 lat lub starszych. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki czynnika oraz
wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta, konieczne może być stosowanie
krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek.

Infuzja ciągła
Produktu leczniczego RIXUBIS nie należy podawać w infuzji ciągłej.

Dzieci i młodzież

Leczenie doraźne:
Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, zgodnie z
którymi 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność
czynnika IX w osoczu o 0,7 j.m./dl (zakres wartości od 0,31 do 1,0 j.m./dl) lub o 0,7% aktywności
prawidłowej u pacjentów w wieku poniżej 12 lat (dalsze informacje, patrz punkt 5.2).

Wymaganą dawkę ustala się przy użyciu następującego wzoru:

Pacjenci w wieku poniżej 12 lat:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl)
                                            x odwrotność obserwowanego odzysku (dl/kg)

Dla odzysku przyrostowego o wartości 0,7 j.m./dl na j.m./kg dawkę oblicza się w następujący

sposób:

Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) lub (j.m./dl) x 1,4 dl/kg

Jako źródło wskazówek dotyczących dawkowania w epizodach krwawienia i zabiegach
chirurgicznych można stosować tabelę dla pacjentów dorosłych (patrz wyżej).

Profilaktyka:
Zalecany zakres dawek w przypadku dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat wynosi
od 40 do 80 j.m./kg w odstępach co 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zależnie od farmakokinetyki
czynnika oraz wieku, fenotypu krwawienia i aktywności fizycznej danego pacjenta konieczne może
być stosowanie krótszych odstępów między dawkami lub wyższych dawek.